Die Region Eisleben befindet sich im östlichen Harzvorland. Im Süden wird sie vom bewaldeten Höhenzug Hornburger Sattel begrenzt, im Osten steigt die Landschaft aus dem Eisleber Becken zur Mansfelder Platte, einem niedrigen Mittelgebirgsplateau. Das Flüsschen „Böse Sieben“ durchquert die Region und mündet in den Süßen See.
In der Zeit der Völkerwanderung zogen Stämme wie die Angeln aus dem heutigen Schleswig-Holstein in die Region, im 5. Jahrhundert gehörte sie zum Reich der Thüringer. Von ihnen fanden Archäologen reiche Grabbeigaben auf dem Gräberfeld von Großörner. In den darauf folgenden Jahrhunderten wurde das Gebiet durch Sachsen besiedelt.
1069 erhielte das Geschlecht der Mansfelder Grafen (eines der ältesten deutschen Adelsgeschlechter) das Gaugrafenamt. Sie besaßen hohe und einflussreiche Stellungen am Hof des Kaisers. Das Territorum der 1180 erstmals als Stadt urkundliche erwähnten Stadt Eisleben entwickelte sich bald zur Hauptstadt dieser Grafschaft. In ihrer Blütezeit um 1550 hatte sie die größte Ausdehnung auf einer Fläche von ca. 1100 qkm.
Das Zisterzienserinnen-Kloster St. Maria wurde 1229 gegründet und zunächst in der Nähe der Burg Mansfeld errichtet, 1258 dann an seinen heutigen Platz nach Helfta verlegt. Es galt als die Krone der deutschen Frauenklöster und brachte eine der beudeutenden Frauengestalten des Mittelalters, Gertrud von Helfta, hervor, die als einzige deutsche Heilige den Beinamen „die Große“ trägt. Nach 450 Jahren leben und arbeiten hier wieder Zisterzienserinnen, die einen Klosterladen und Café, ein Gäste- und Bildungshaus betreiben. Neben dem Kloster Helfta ist auch die Klosterkirche in Klostermansfeld Station an der Straße der Romanik.
1199 wurden erstmals Kupfererzvorkommen entdeckt, die für kurze Zeit oberflächennah, anschließend bergmännisch abgebaut wurden. Hierfür erhielten die Mansfelder Grafen 1215 durch Kaiser Friedrich II. das Bergrecht verliehen. Martin Luther wurde 1483 in Eisleben geboren und starb hier 1546. Die Lutherstadt Eisleben mit ihren historisch bedeutsamen Stätten ist heute Ziel von Besuchern aus aller Welt. Der Lutherweg von Wittenberg kommend führt hier entlang bis nach Mansfeld. Das Theater der Lutherstadt Eisleben bietet einen anspruchsvollen und vielseitigen Spielplan.
1969 wurde der Bergbau im Mansfelder Land eingestellt. Heute erinnern alte Schachtanlagen, Halden und Denkmale an diese Zeit. Besonders eindrucksvoll erscheinen die Pyramiden des Mansfelder Landes, Halden aus der Zeit der letzten großen Bergbauphase der 1950er und 1960er Jahre. Die Mansfelder Bergwerksbahn, die einst Schächte und Hütten miteinander verband, kann heute als Deutschlands älteste in Betrieb befindliche Schmalspurbahn erlebt werden.
Die Weinstraße Mansfelder Seen hat in Unterrissdorf ihren westlichsten Punkt. Sie liegt am Radweg Saale – Harz, der den Saaleradweg von Halle ausgehend mit dem Harzrundkurs verbindet. Auch ein Flugplatz befindet sich in dieser Region, von dem man aus an Bord eines Kleinflugzeug die Region entdecken kann.
Die Region Hettstedt liegt auf der Halle-Hettstedter Gebirgsbrücke und reicht im Westen vom Hettstedter Sattel, der die Grenze zwischen dem Unterharz und dem Harzvorland markiert, über die Mansfelder Mulde bis zum Rothenburger Sattel im Osten. Das Flüsschen Wipper durchquert die Region und mündet bei Bernburg in die Saale.
Das die Zeit des letzten Abschnitts des Erdaltertums heute Zechstein genannt wird, hat ihren Ursprung im Mansfelder Land. Bergleute errichteten ihre Bergwerksgebäude, Zechen genannt, auf dem „zähen Stein“. Aus den frühesten Ablagerungen des an seinem Grund sauerstofffreien Zechsteinmeeres entstand der Kupferschiefer, der auch Silber enthält.
Der Legende nach fanden die beiden Brüder Nappian und Neucke 1199 Kupfererz, welches örtlich an der Erdoberfläche ausstreicht. Bei Welfesholz befindet sich das so genannte Familienhaldenareal, bestehend aus vielen kleinen Halden, die durch den Abbau oberflächennaher Lagerstätten entstanden. Zwischen der Entstehung dieser Halden und den Pyramiden des Mansfelder Landes (Haldenkegel der 1950er und 1960er Jahre) liegen ca. 750 Jahre Bergbaugeschichte.
Sie war gekennzeichnet durch Blüte und Niedergang, im 16. Jahrhundert wegen des Dreißigjährigen Krieges. Durch den Einsatz von Schwarzpulver beim Bau von Entwässerungsstollen und später mit dem Einsatz der Dampfmaschine bei der Entwässerung setzte ein enormer Aufschwung bis zur Weltwirtschaftskrise 1929 ein. Von hier bis zu seiner Einstellung 1989 war der Bergbau subventioniert. Im Mansfeldmuseum, dem so genannten Humboldt-Schloss, wird die Geschichte des Mansfelder Kupferschieferbergbaues dargestellt. Außerdem kann hier der funktionstüchtige Nachbau der ersten deutschen Dampfmaschine Wattscher Bauart bestaunt werden, der Originalzylinder steht in Löbejün (siehe Region Unteres Saaletal/Petersberg). Die Region war das bedeutendste Zentrum der Buntmetallurgie in Deutschland. Daran erinnert auch die Mansfelder Bergwerksbahn, die Schächte und Hütten verband und heute als älteste in Betrieb befindliche Schmalspurbahn Deutschlands erlebt werden kann. Sie ist Teil des Eisernen Bandes und schließt in Hettstedt an die ehemalige Halle-Hettstedter Eisenbahn an.
Bedingt durch die harte Arbeit der Bergleute und Bauern wurde der Dialekt des Mansfeldischen in den Regionen Hettstedt und Eisleben über Jahrhunderte gepflegt. Es ist eine Ostthüringer Mundart auf der Basis des Niederdeutschen, bedingt durch eingewanderte Stämme der Friesen und Angeln in der Zeit der Völkerwanderung.
Im Jahre 1115 fand bei Welfesholz eine bedeutende Schlacht statt, in der aufständische sächsische Fürsten die Truppen Kaiser Heinrich V. besiegten und somit Heinrich jeglichen Einfluss auf Sachsen verlor.
Bedeutende Persönlichkeiten sind mit der Region verbunden, so beispielsweise Wilhelm von Humboldt, Friedrich von Hardenberg, genannt Novalis und Friedrich Gottlieb Kloppstock.
Der St. Jacobus Pilgerweg Sachsen-Anhalt wurde 2005 in Hettstedt eingeweiht. Er mündet von Jerichow kommend bei Freiburg (Unstrut) in den ökumenischen Pilgerweg.